Online-Petition um Medikament für Friedreich Ataxie zu ermöglichen !

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Wir, die Friedreich-Ataxie-Gemeinschaft (FA), sind an einem Punkt angelangt, an dem unsere Investitionen in den Aufbau dieser Gemeinschaft, die Werkzeuge für die Medikamentenentwicklung (wie unser Patientenregister, die verschiedene Natural-History-Studien, die Zell- und Tiermodelle und die klinische Netzwerke) und die Investitionen in die Forschung sich in einer Pipeline von Behandlungsmöglichkeiten niederschlagen.

Ein wichtiges Ergebnis ist, dass wir mit der Reifung dieser Medikamentenentwicklungsprogramme den Punkt erreicht haben, an dem die Unternehmen, die die Medikamente entwickeln, die Aufsichtsbehörden, wie der Food and Drug Administration (FDA), und wir, die am Prozess Beteiligten, Klarheit über eine fundierte Anleitung in Bezug auf zentrale Fragen erlangen müssen, z. B. was die Messlatte für die Zulassung neuer Medikamente für FA beinhalten sollte.
Wie viele klinischen Studien sind notwendig? Und wie belastbar müssen die Ergebnisse dieser Studien sein? Wie wir aus anderen (gescheiterten) Studien wissen, schaffen es nicht alle Medikamente so weit. Bei Omaveloxolone (Omav), einem Wirkstoff, der von Reata Pharmaceuticals entwickelt wird, sind wir jedoch an diesem Entscheidungspunkt angelangt. In gut kontrollierten klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass es die neurologischen Funktionen bei Menschen mit FA verbessert. Omav hat das Potenzial, Langzeitfolgen zu verhindern, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und die Symptome der FA zu verbessern, indem es die zugrundeliegenden pathologischen Prozesse anspricht, die mit Entzündungen, mitochondrialer Dysfunktion und oxidativem Stress verbunden sind. Zwei placebokontrollierte klinische Studien sowie präklinische Studien in zellulären und tierischen FA-Modellen liefern den Beweis für diese Behauptungen.

Warum teilen wir dies mit, und warum jetzt?

Weil wir mit einem Aufruf zum Handeln zu Ihnen kommen. Die Stimme des Patienten ist entscheidend für den Prozess der Medikamentenentwicklung, und die FDA ist ein starker Verfechter der Möglichkeit die "Patientenstimme" einbringen zu können in die Medikamentenentwicklung und diese damit mitgestalten zu können. Der 21st Century Cures Act verlangt von den Sponsoren, die Patientenperspektive in die Zulassungsentscheidungen für neue Medikamente einzubeziehen und von der FDA diese zu berücksichtigen. Die FA-Gemeinschaft hat ihre Patientenstimme im Juni 2017 eingebracht, als wir für die FDA das extern geleitete Treffen zur patientenorientierten Medikamentenentwicklung bei FA veranstalteten, bei dem sich herausstellte, dass fast 100 % der Menschen mit FA unter neurologischen Symptomen leiden, darunter Gleichgewichtsverlust und Schwierigkeiten beim Gehen, Verlust der Bewegungskoordination in den oberen und unteren Gliedmaßen und Müdigkeit. Wir haben der FDA beschrieben, dass diese neurologischen Symptome einen enormen Einfluss auf die Lebensqualität haben, da sie zum Verlust der Fähigkeit führen, normale Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen und damit zum Verlust der Unabhängigkeit. Viele dieser neurologischen Symptome (Gleichgewicht, Gang, Funktion der oberen Gliedmaßen und Sprache) werden in der Klinik mit einer strukturierten Funktionsprüfung, der modifizierten Friedreich Ataxia Rating Scale (mFARS), gemessen. Daten aus einer laufenden, großen, longitudinalen FA-Natural-History-Studie haben gezeigt, dass sich die mit der mFARS bewerteten neurologischen Symptome im Laufe der Zeit immer weiter verschlechtern und dass der mFARS-Score hoch mit den Aktivitäten des täglichen Lebens bei FA korreliert ist.
Wir haben mit der FDA zusammengearbeitet, um diese Skala zu verbessern und sicherzustellen, dass sie in klinischen Studien bei FA aufgenommen wird.

Dies bringt uns zu dem Punkt, an dem wir heute stehen. Derzeit gibt es keine zugelassenen Behandlungen für FA. Kürzlich wurde jedoch in einer gut kontrollierten klinischen Studie mit Omav bei 103 Personen mit FA eine statistisch signifikante (p=0,014), placebokorrigierte Verbesserung von 2,40 Punkten in mFARS nach 48 Wochen Behandlung festgestellt. Darüber hinaus berichteten die Probanden in der Gruppe, die das Medikament bekam, Verbesserungen bei den Aktivitäten des täglichen Lebens, wie Gehen, Sitzqualität, Sitzposition und Schlucken im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Angesichts der positiven klinischen Studienergebnisse, des günstigen Sicherheitsprofils von Omav und der Schwierigkeit der Durchführung klinischer Studien bei FA, besonders während der aktuellen Pandemie, bitten wir die FDA und Reata zusammenzuarbeiten, um den Zugang zu Omav für Menschen mit FA so schnell wie möglich zu ermöglichen.

Wir hoffen, dass Sie die folgenden Informationen lesen werden, die erklären, was Omav ist und welche Erkenntnisse wir aus klinischen Studien haben. Wir bitten Sie, diese Informationen zu prüfen und, wenn Sie diese Informationen für ausreichend halten, für Menschen mit FA (und ihre Ärzte), unterschreiben Sie bitte unsere Petion.

Hintergrund zu Omaveloxolone (Omav)

FA wird durch Mutationen im FXN-Gen verursacht, die zu einer Verminderung des essentiellen mitochondrialen Proteins Frataxin führt. Vermindertes Frataxin in der Zelle führt zu mehreren maladaptiven Reaktionen, einschließlich der Herunterregulierung von Nrf2, einem wichtigen Transkriptionsfaktor (Signal zur Aktivierung bestimmter Gene) und Regulator der mitochondrialen Biogenese. Omav ist ein Aktivator von Nrf2. Basierend auf Daten in Zell- und Tiermodellen, wurde Omav als potentielle Behandlung für FA identifiziert.

Omav präklinische Daten

Mehrere Forschungslaboratorien haben sowohl in menschlichen FA-Zellmodellen als auch in Maus-FA Modellen gezeigt, dass Nrf2 herunterreguliert ist. Die Behandlung von FA-Zell- und Tiermodellen mit Omav hat die Aktivierung von Nrf2 und Verbesserungen der mitochondrialen Funktion in diesen Modellen gezeigt.
Die Behandlung mit Omav reduzierte die pathologischen Werte des oxidativen Stresses, stellte die antioxidative Reaktion wieder her, stellte die Komplex-1-Aktivität wieder her, verringerte die Lipidperoxidation, verringerte mitochondriale ROS, und Omav verhinderte den Zelltod nach einer pro-oxidativen Herausforderung. (1.)

Studien zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakodynamik von Omav bei der Behandlung von Menschen mit FA

MOXIe Teil 1 war eine Studie, um die Sicherheit und potenzielle Wirksamkeit von verschiedenen Dosen von Omav bei FA zu testen. Diese Studie wurde benötigt, um eine sichere Dosis von Omav zu ermitteln, die dann in Teil 2 verwendet wurde, der größeren, längeren Studie, in der getestet wurde, ob das Medikament die Symptome der FA verbessert. Die Ergebnisse von MOXIe Teil 1 lieferten den Beweis, dass Omav die Expression spezifischer Gene sowie die neurologische Funktion in Abhängigkeit von der Dosis beeinflusste. Omav war außerdem sicher und gut verträglich.

Details MOXIe Teil 1:
Randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Dosis-Eskalationsstudie zur Untersuchung der Sicherheit von Omav in verschiedenen Dosierungen, um die optimale Dosis für den Einsatz in Teil 2 zu ermitteln.
• 69 Personen wurden eingeschlossen und im Verhältnis 3 - 1 randomisiert (Medikament zu Placebo) und 12 Wochen lang untersucht.
• Gruppen von 8 Personen wurden mit Dosen von 2,5-300 mg untersucht.

Ergebnisse MOXIe Teil 1 (2.):
- Omav erhöhte dosisabhängig die Nrf2-Zielgene Ferritin und GGT - Omav verbesserte die neurologische Funktion, wie durch mFARS bewertet
- Es würden Dosisabhängige Trends festgestellt und die optimale Dosis für Teil 2 identifiziert
- Omav hatte ein günstiges Sicherheitsprofil bei Patienten mit FA


MOXIe Teil 2 wurde konzipiert, um die längerfristigen Auswirkungen auf die Sicherheit und Funktion oder FA Symptome bei FA-Patienten zu untersuchen. Dieses Teil der Studie würde entworfen um die Wirksamkeit des Prüfpräparats zu belegen. Auch hier wurde Omav im Allgemeinen gut vertragen. Bei Patienten, die Omav erhielten, zeigten sich, im Vergleich zur Placebogruppe, eine Verbesserung sowohl in der klinischen Untersuchungsskala (mFARS) als auch bei der Beurteilung von Aktivitäten des täglichen Lebens und anderen klinischen Endpunkten.

Details MOXIe Teil 2:

Randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, Parallelgruppenstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von 150 mg Omav bei FA-Patienten.
-  Der primäre Endpunkt war die Veränderung des mFARS-Wertes in Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert.
-  103 Personen mit FA im Alter von 16-40 Jahren wurden in die Studie aufgenommen und 1 zu 1 randomisiert (Medikament und Placebo) und über 48 Wochen untersucht

Ergebnisse MOXIe Teil 2 (3.):

- Personen mit FA, die mit Omav (150mg/Tag) behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante, placebokorrigierte 2,40 Punkte Verbesserung der mFARS nach 48-wöchiger Behandlung (p=0,014). Verbesserungen wurden in allen vordefinierten Untergruppen und Populationen beobachtet.
- Omav begünstigte alle Unterabschnitte der mFARS. - Omav verbesserte auch signifikant die Aktivitäten des täglichen Lebens und andere Wirksamkeitsmessungen. - Omav wurde von den Patienten mit FA im Allgemeinen gut vertragen.

MOXIe Teil 3, Open-Label-Extension (OLE) ermöglichte es, zuvor rekrutierte Patienten, die MOXIe Teil 1 und 2 abgeschlossen hatten, in eine neue Studie einzutreten, in der sie Omav in einer Dosierung von 150 mg einmal täglich (kein Placebo) erhalten würden. Die Patienten aus Teil 1 und Teil 2 werden bei Eintritt in die Erweiterungsstudie nicht entblindet. Diese Studie ist noch nicht abgeschlossen, aber einige der Daten sind bereits verfügbar. Das Ziel von Teil 3/OLE ist der Nachweis einer längerfristigen Sicherheit und Wirksamkeit. Reata hat Ergebnisse mitgeteilt, die den therapeutischen Nutzen des Medikaments bewerten, indem die Funktion der Patienten während der Behandlung mit dem Medikament mit ihrer Funktion zu Beginn der Studie (Baseline) verglichen wird.

Details MOXIe Teil 3:

MOXIe Teil 3/Open Label Extension – Baseline-kontrollierte Studie –
Die Baseline-kontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Stärke und Sicherheit der positiven Ergebnisse des primären Endpunkts in MOXIe Teil 2 bewerten zu können.

Ergebnisse MOXIe Teil 3:
- Die Patienten dienten als ihre eigenen Kontrollen, um die Veränderungen in mFARS zu bewerten, und schlossen Patienten ein, die vor Beginn der Omav-Behandlung in MOXIe Teil 3 OLE als behandlungsnaiv galten (d. h. MOXIe Teil 1-Patienten und MOXIe Teil 2-Placebo-Patienten).
- Alle behandelten Gruppen zeigten eine Umkehr des Krankheitsverlaufs und eine Verbesserung – der P-Wert für die primäre Analyse beträgt 0,0022.

Begründung

FA ist eine verheerende, fortschreitende und lebensverkürzende seltene genetische Erkrankung, die Kinder und Erwachsene betrifft und für die es keine zugelassenen Therapien gibt. Alle Personen mit FA leiden unter neurologischen Symptomen, die den Verlust der Bewegungskoordination in den oberen und unteren Gliedmaßen, den Verlust des Gleichgewichts und eine Gangataxie umfassen, die zum Verlust des Gehens und zum Verlust der Unabhängigkeit bei der Durchführung von Aktivitäten des täglichen Lebens (Essen, Schreiben, Anziehen, Baden usw.) führt. Weitere häufige Symptome sind Dysarthrie (Sprachstörungen), Müdigkeit, Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen und Diabetes. Die durchschnittliche Lebenserwartung von Menschen mit FA liegt bei etwa 35 Jahren.

Omaveloxolone zielt auf eine spezifische zelluläre Dysfunktion bei FA ab und hat in klinischen Studien gezeigt, dass es krankheitsspezifische Biomarker sowie aussagekräftige neurologische klinische Ergebnisse und Aktivitäten des täglichen Lebens verbessert. Omav hat sich außerdem als sicher und gut verträglich erwiesen.

In Anbetracht der klinischen Studienergebnisse fordern FA-Patientenfamilien und Kliniker Reata und die FDA nachdrücklich auf, umgehend zusammenzuarbeiten, um Menschen mit FA, die derzeit keine andere Behandlungsmöglichkeit haben, so schnell wie möglich Zugang zu Omav zu ermöglichen. Die FDA hat betont, wie wichtig die Stimme der Patienten ist, insbesondere bei seltenen Erkrankungen ohne FDA-zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten. Wie in dem Bericht "The Voice of the Patient : Friedreich-Ataxie" zusammengefasst ist, erleben Menschen mit FA eine stark eingeschränkte Lebensqualität, Verlust der Unabhängigkeit und frühe Sterblichkeit aufgrund der Symptome der FA. Die Mehrheit der Patienten gab an, dass Gleichgewicht/Gehen, Funktion der oberen Gliedmaßen und Müdigkeit den größten Einfluss auf die Lebensqualität haben und die Behandlung auch nur eines dieser einzelnen Symptome sinnvoll wäre. Fünfundneunzig Prozent (95 %) der Teilnehmer gaben an, dass eine Verlangsamung oder ein Stoppen des Fortschreitens der Krankheit für sie bei der Erwägung einer medikamentösen Therapie äußerst sinnvoll wären.
Die Patienten und Kliniker der FA-Gemeinschaft kennen die Ergebnisse der klinischen Studien zum Einsatz von Omav bei FA und sind überzeugt, dass die Ergebnisse einen bedeutenden Nutzen und ein geringes Risiko belegen. Mehr als 95 Prozent der teilnahmeberechtigten Personen, die an den klinischen Studien teilgenommen haben, haben sich für die Teilnahme an der offenen Verlängerungsstudie entschieden, um ihren Zugang zu Omav fortzusetzen, während sie auf die formale Analyse der Studiendaten und die behördliche Überprüfung warten.

Wir bitten Reata, eine sgn. New Drug Application (NDA) für Omav in FA als Eilantrag einzureichen und bitten die FDA bei der Prüfung dieses Antrags von der Flexibilität Gebrauch zu machen, die das Gesetz gewährt und die in den FDA-Richtlinien enthalten ist, und infolgedessen diese NDA auf der Grundlage der vorhandenen Evidenz aus den klinischen Studien für Zulassung in Erwägung zu ziehen.

Referenzen:
(1.) Neuartiger Nrf2-Induktor verhindert mitochondriale Defekte und oxidativen Stress bei Friedreich-Ataxie-Modellen
(2.) MOXIe Teil 1 Studienergebnisse - Sicherheit, Pharmakodynamik und potentieller Nutzen von Omaveloxolone bei Friedreich-Ataxie
(3.) MOXIe Teil 2 Studienergebnisse - Sicherheit und Wirksamkeit von Omaveloxolone bei Friedreich Ataxie
Was macht ich dann auf der FARA Webseite? Eine kurze Anleitung:

1. Bei Klick auf den
Zur Petition!-Knopf öffnet sich die Seite FARA - Advocacy (curefa.org)
2. Dort findest Du im oberen Drittel einen rot markierten Knopf "
Sign the Letter"
3. Wenn Du auf diesen klickst, öffnet sich ein neues Fenster
4. Hier musst Du in den ersten 3 Feldern Deine Email-Adresse, Vorname und Nachname eingeben.
5. In der Frage 1. musst Du Dein Land angeben, dazu bitte unter dem Punkt "Other" zB. "Germany" eingeben.
6. Unter Frage 2. den Punkt auswählen wie Dein Bezug zu FA ist.
7. Frage 3. und 4. bitte nur ausfüllen, wenn Du selbst oder jemand in Deiner Familie FA hat.
8. Wenn Du in Frage 5. noch einen Satz einfügen möchtest um zu Beschreiben warum Du diese Aktion unterstützen möchtest, freuen wir uns sehr. Super wäre wenn Du dies auf englisch machst!
9. Danach findest Du ein kleines Stück weiter unten nochmal einen rot markierten Knopf mit der Aufschrift "
Submit" - hier noch einmal drauf klicken und deine Unterstützung ist fertig! Wenn Du möchtest kannst Du Deine Unterstützung noch mit ein Bild von Dir ergänzen.

Danke im Voraus !


Zur Dokumentation Deiner Teilnahme solltest Du dann noch eine E-Mail (vom Google Forms) bekommen (ev. landet sie im Spam-Ordner). Hier ist ein Link drin womit Du Deine Angaben noch mal ändern kannst.